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公元1657年（永历十一年、顺治十四年）八月，驻扎在贵阳的孙可望亲自率十多万大军向驻于云南的大西军二号人物李定国发动进攻。
当时李定国、刘文秀合兵仅五万人，双方力量对比十分悬殊，李定国采取诱敌深入之法，使孙可望一路未遇任何抵抗，兵不血刃就攻到了云南曲靖附近的交水河畔。
孙可望部队抵交水（云南沾益），这时，李、刘两军已经在河对岸摆好阵势，以逸待劳。孙可望军从正面强行渡河，双方展开混战，不久刘文秀骁将崇信伯李本高被杀，前锋失利。
孙可望立于高阜观战，见已挫定国锐气，即命诸营乘胜前进。在孙军后阵的白文选见李、刘两军战局不利，亲自跃马率所部5000铁骑从后方冲向孙可望军队。孙可望部将马唯兴亦率部临阵倒戈，与白文选联兵抄出孙可望阵后，连破数营，许多士兵脱掉号衣，跪地高喊：“迎晋王!”。
孙可望大惊失色喊道：“怎么诸将都叛变了”，见大势已去，不敢恋战，拔马便逃，刘文秀、白文选追孙可望溃卒，李定国还师昆明，马宝反正，张胜被擒，王尚礼自尽，内战平息。最后十多万大军仅剩50余骑随其逃走。
孙可望倒行逆施，众叛亲离，从者仅数十骑，所过镇将皆闭门不纳。时冯双礼守贵州，佯装追兵到，孙可望携妻子财宝投降洪承畴。孙可望到达北京。清廷命和硕简亲王济度、和硕安亲王岳乐带领大批高官显爵出城迎接，场面相当隆重。次日，顺治亲自在太和殿接见孙可望。十天之内，皇帝赐宴就达三次，赐银两次共—万二千两，另外赐给府第、解袍、朝衣、缎匹等，孙可望成了清廷红极一时的人物。孙可望降清，出卖西南军情虚实，使李定国和西南抗清武装最后失利。清廷封他为义王，于公元1660年（永历十四年、顺治十七年）病死（一说狩猎时为清军射杀）。
张献忠的四个养子，孙可望、刘文秀、李定国、艾能奇，艾能奇于1647年进攻东川（今云南会泽）时遇伏，中箭身亡。孙可望降清，剩下李定国和刘文秀还在坚持抗清。孙可望、李定国的事情我们先告一段落，接下来我们要说的是李定国几次想要联合一起抗清的人，民族英雄郑成功。
郑成功本名森，又名福松，字明俨、大木。福建泉州南安人，祖籍河南固始。其父郑芝龙，其母名田川氏。因蒙隆武帝赐明朝国姓“朱”，赐名成功，并封忠孝伯，世称“郑赐姓”、“郑国姓”、“国姓爷”。
1645年（清顺治二年，弘光元年）清军攻入江南，不久郑芝龙降清、田川氏在乱军中自尽。郑成功率领父亲旧部在中国东南沿海抗清，成为南明后期主要军事力量之一。
1647年（清顺治四年，永历元年）一月，郑成功在小金门（今日金门县烈屿乡），以“忠孝伯招讨大将军罪臣国姓”之名誓师反清。
七月，郑成功会同郑彩部队攻打海澄，失败；八月，郑成功又与郑鸿逵部合围泉州府城，清漳州副将王进率援军至，郑军不敌败退。
1648年（清顺治五年，永历二年），南明浙江巡抚卢若腾等人来归，郑成功蓄积实力后再次出击，攻克同安县。五月，郑军围攻泉州；七月，清朝靖南将军陈泰、浙闽总督陈锦、福建提督赵国祚等转而攻击同安，郑军不敌，守将、军民死伤无数。不久，清朝援军抵达泉州，郑成功乃解泉州之围，怆然退回海上。同年，清朝江西总兵金声桓、王得仁于江西起兵反清，清朝广东提督李成栋亦投向永历政权，使反清复明的声势一时大涨。
只可惜各方反清势力在彼此没有默契、各自为政的情况下，大多沦为地方性的抗争。不久后，清廷压制了江西的金声桓、王得仁势力，广东李成栋军亦于次年（1649）年灭亡。1649年（清顺治六年，永历三年），郑成功改奉永历年号为正朔，永历帝即册封其为“延平王”（郡王），从此亦有人称郑成功为“郑延平”。
清军入关之际，闽南地区呈现混乱的局面，除了明、清的官方部队以外，到处都有土豪、山贼拥据城寨，相互争并，并且就近向百姓课收钱粮，宛如军阀；相较于这些地方势力，郑成功拥有较完善的军备，但却也因为军队太庞大，而领土太少，面临筹集粮饷的重大问题。
1649年（清顺治六年，永历三年）十月，郑成功决定挥兵南下，除打击闽南清军外，也打算沿路收服各地的城寨以为粮源。一个多月下来，从清军手上攻取漳浦、云霄等地，亦平定了达濠、霞美等寨。十一月，郑军攻诏安不克，乃决定转入粤东，经分水关至潮州一带征讨不合作的零星势力；至1650年五月之间，又第次收服了潮阳以及周边许多山寨。
潮州守将郝尚久虽已于1648年（清顺治五年，永历二年）随李成栋反清，但曾袭击施琅、郑鸿逵等部，也曾拒绝郑成功“联军”的要求，并在郑军攻打新墟寨时派兵与之为难，与郑成功素有嫌隙。1650年（清顺治七年，永历四年）六月，郑成功军队行抵潮州，便以郝尚久立场“不清不明”为由，出兵击之；郝部不敌，退守府城，揭阳、普宁、惠来等县尽入郑军之手。
不久后，清军再次攻入广东；郝尚久背腹受敌，负气降清，引清军入潮州城以抗郑军。郑军围困潮州城三月不克、士气低落，又面临粮饷接济问题，只得于八月解潮州围退回闽南。
郑成功退回闽南之后，郑彩、郑联为了拓展实力乃借口郑联在厦门横征暴敛，至使厦门民不聊生。郑成功采取施琅的献策，用计图取厦门。同年中秋，郑成功趁着郑彩离开厦门的时机，前往厦门拜访郑联，郑联大意并未设防，惨遭刺杀身亡。不久，郑彩得知郑联的死讯，更加不敢与郑成功作对，回到厦门便将兵权都交了出来；郑成功自此接收了郑彩、郑联大部分的部队，并且实际取得厦门、金门作为抗清根据地。